中国自主研发抗癌新药出海记：为中国临床试验正名

零的突破！

——中国原研抗癌新药出海记

凌晨3时，闫小军又醒了。她动了动手指，眼前的屏幕亮了起来，邮箱中还是没有新的邮件。屏幕右下角的日历显示：2019年11月15日。

连续好几天，闫小军都是这个状态。她在等一封邮件，一封对她自己，对整个百济神州，至关重要的邮件。

闫小军是北京创新药企——百济神州(北京)生物科技有限公司高级副总裁，负责全球药政事务。北京时间11月12日，FDA(美国食品药品监督管理局)曾发邮件告知她，已同意最后一份文件说明书。这意味着公司自主研发的BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶)抑制剂泽布替尼获批在美国上市，只待临门一脚。

闫小军夜不能寐，等待的就是这“最后一脚”。

屏幕，亮了一下，邮箱提示有新邮件。

“批了!”闫小军兴奋地想要大喊。她控制着有些颤抖的手指，拿出手机，用这一喜讯，叫醒了更多的同事。

5时20分，百济神州正式对外宣布，泽布替尼，成为第一个由中国企业自主研发并获准在美国上市的抗癌新药。

一周之后，泽布替尼在美正式销售，30天疗程12935美元的定价与跨国药企同类明星药伊布替尼完全一致。

“We are the Champions”

科学家的公司

9年前，也是一个冬天的夜晚。

位于清华大学和北京大学之间的一家餐厅里，两个男人正聊得热火朝天。一位是美国国家科学院院士王晓东，2003年，他应邀回国组建我国科技体制改革的试验田——北京生命科学研究所;另一位是有着10多年制药公司管理经验的美国人欧雷强。

这顿饭之后，百济神州诞生了。

王晓东和欧雷强的创业动议，很快就得到响应。负责泽布替尼早期研发工作的王志伟就是其中一位。“决定回国前，大家都看到中国在创新药研发以及整个医药领域的发展势头，当时国内化学人才人力成本也低。我们脑海里就一个想法：回来做中国自己的创新药。”这位曾在国外知名药企做过研发工作的有机合成化学博士，如此解释当初的选择。

“经常有人说，我们这是‘科学家的公司’，连我也是生物学博士，还有十多位员工是各地的高考状元。”百济神州首席财务官梁恒说。创业之初，百济神州的阵容中，有20多位来自跨国企业的管理、研发骨干;150多人的高水平、多学科研发团队;药检团队甚至超过50人——“就算是当时最知名的跨国制药企业，也没有如此大比例的药检人员。”梁恒说。

这样的配置，团队得以精准监测药物研发的每个阶段，最大限度地少走弯路。

“We are the Champions”，百济神州的研发人员经常这样自称，谐音：“我们都是昌平人”。

十几年前还是菜地的辛庄桥西，中关村生命科学园已拔地而起。包括百济神州在内的数千家生物医药企业在这里聚集。北京生命科学研究所、北京脑科学与类脑研究中心等一批国家级顶尖科研机构也在此落地生根，“昌平人”推动着北京生物医药产业快速发展。

“We are the Champions”不仅仅是调侃，还有“我们是冠军”的信念。“科研人员的创业精神，就是既要树立远大的理想，又要脚踏实地，从小事做起。”王志伟说。

这不是空话，泽布替尼就是证明。

最先嗅到BTK抑制剂这一机会的人，叫汪来。这位14岁考大学，20岁攻读博士的“神童”，如今是百济神州高级副总裁、亚太研发负责人。

“当时全球首个上市的BTK抑制剂伊布替尼，在临床三期的数据已经非常不错。”汪来回忆道。通过研究，团队发现，伊布替尼是偶然开发出来的，对靶点的抑制并不完全，存在很多问题，也有很大的优化空间——选择性与吸收性是两个有待提高的环节，选择性越高，潜在副作用就越小;吸收性越好，达到同样靶点抑制率所需的剂量就越低，能进一步减少毒性，从而增大治疗窗口。

“我们的改进方向一是要把选择性做好，二是把吸收性做好。”汪来定下的方向清楚且精准：找一个比伊布替尼更加专一、在各方面表现更好的化合物。

谁料，此言一出，即遭挑战。业内对伊布替尼的作用机制有多种说法，国外一些重量级研究学者认为，伊布替尼药效给力，恰恰是因为多靶点抑制。

是坚持做一个更有专一性的BTK抑制剂?还是跟随外部观点，做一个不仅抑制BTK，还对其他激酶也有抑制作用的化合物?百济神州站到路口。

最后是王晓东拍板——做专一的BTK抑制剂。

确定了方向，王志伟和同事们就忙碌起来。为了筛选出最终化合物，王志伟曾没日没夜地和团队抱着仪器做出近千个化合物，进行动物实验，甚至发明了“反向筛选”这一测试方法，将原本需要一到两个月的试验对照，缩短到可以按天计算。

终于，王志伟和团队筛选出了只抑制BTK靶点的化合物，这也是百济神州成立后研发团队做出来的第3111个化合物，因而被命名为“BGB-3111”，也就是后来的泽布替尼。

筛选出BGB-3111后，实验室仍需要大量化合物继续用于动物实验。王志伟想通过医药研发外包服务(CRO)解决，但对方给出了一个天文数字的报价。当时经费不足，王志伟团队最终决定自己解决。“逢山开路、遇水搭桥，虽然大家基本都是药物化学出身，工艺相对没有经验，但迎难而上，项目得以快速推进。”王志伟说，团队在摸索中积累出自己的经验，很多成员逐渐成长为复合型人才。

Best-in-class

做全球最佳同类肿瘤药

淋巴瘤是全球范围内发病率增速最快的恶性肿瘤之一，其中套细胞淋巴瘤的侵袭性较强，患者的中位生存期仅为三至四年。

泽布替尼，作为一款强效BTK抑制剂，可用于治疗包括套细胞淋巴瘤在内的多种B细胞恶性肿瘤。

通常情况下，一款新药从项目启动，到真正临床给第一个病人用药，需要三到五年。泽布替尼仅用了大约两年零一个月。“这个进度即使不是最快，也是业界前十的速度。”王志伟说。

2014年8月，泽布替尼在澳大利亚启动首个人体临床试验。

为什么去澳大利亚?“一个字，快!” 汪来说，当时处于中国药政改革之前，新药获准用于临床试验还需要较长时间，“去澳大利亚，就是为了争分夺秒。”

2015年的美国血液学会(ASH)年会，被汪来视为“高光时刻”。

“BGB-3111的最新数据表明它的耐受性很好，并能高度有效治疗华氏巨球蛋白血症。在循环或淋巴结淋巴细胞中完全而持久的BTK抑制效果让它产生了极佳的响应率。”澳大利亚Peter MacCallum癌症中心负责人之一Constantine Tam博士公布了对泽布替尼的一期临床试验结果。

这是泽布替尼首次全球亮相。Tam博士发言完毕，坐在台下的汪来和几百名学者一起鼓掌。这一刻，百济神州BTK抑制剂正式进入了世界舞台。“研究结果证明我们能够对组织当中的靶点达到百分之百的抑制，还有什么能比‘百分之百’更好吗?”药物的最终疗效必然取决于它对靶点的抑制效果，汪来意识到，百济神州有了一个冲击best-in-class(最佳同类药)的机会。

泽布替尼冲击best-in-class的底气，源于与伊布替尼的头对头临床试验。

试验展开前，团队内部有不少反对意见。汪来说，做头对头试验的主要挑战在于成本和难度。比如慢性淋巴细胞白血病的头对头临床试验，入组患者样本量大，持续用药时间长，还需买来伊布替尼对比，成本很高。

头对头试验的风险，也让汪来背负上了极大的压力，“本来你不做‘头对头’，还可以忽悠别人说我可能跟它疗效差不多，或许比它好。但要是‘头对头’输了，那就是一败涂地。”

可如果连一战的勇气都没有，还拿什么冲击“最佳”?汪来和团队决定放手一搏。

2017年和2018年，百济神州先后启动了两项泽布替尼与伊布替尼的头对头Ⅲ期临床研究，分别针对华氏巨球蛋白血症和复发/难治型慢性淋巴细胞白血病，迈出了泽布替尼研发过程中格外引人注目的一步。

前期临床研究中，泽布替尼不负众望，在这两个适应症上均体现出更具优势的数据。比如，在针对华氏巨球蛋白血症的一项临床研究中，泽布替尼的VGPR(非常好的部分缓解率)高于既往报道中伊布替尼所获得的VGPR。同时，泽布替尼耐受性良好，毒副反应少。

而在以套细胞淋巴瘤为适应症的临床试验中，一位75岁的病人给汪来留下了深刻印象。刚入组时，这位来自河南安阳的老人的情况并不乐观。此前他已用过美罗华等多种化疗药物，效果甚微。“脖子上很大的肿块，腹股沟十几厘米的大肿块，腹腔里也有大肿块。”河南省肿瘤研究院院长宋永平回忆第一次见到老人时的情景，给老人做完全身扫描CT图，“我当时感觉已经没什么希望了。”

入组后用药三天，老人的肿块竟然明显消退了。“用化疗或其他一些药物消肿虽然快，但容易发生溶瘤综合征，比如引发心脏问题，甚至肾功能衰竭。但这个病人没有，治疗效果好，副作用还低。”惊喜不已的宋永平兴奋地给汪来打了一通电话。

电话另一端的汪来也难掩喜悦，“这是创业者最大的享受，我们的药真的帮助了别人!”

现在，这位老人在家口服泽布替尼，就像管理高血压、糖尿病等慢性病一样管理“肿瘤”，平时，他还可以开车、旅游，像正常人一样生活。

“Made in China”

为中国临床试验正名

加入百济神州前，闫小军已拥有近20年的药品注册经验，先后供职于三大全球知名药企。

2015年3月10日，闫小军记得十分清楚，那是她第一次去FDA总部开面对面会议。在医疗监管领域，FDA出了名的严苛，无论药学还是临床的专题会议，FDA只给60分钟时间，一分钟也不会多。

为了让准备的支持性资料更加充分，闫小军和她的团队聘请了顾问指导，一遍遍修改申请文件。

“我们真的是一个字一个字推敲。汪来是个特别勤奋的人，我当时让他一遍一遍审阅，到最后他说都累得快吐了。最终FDA跟我们见面时，对我们准备的支持性资料和申请给予了很高的评价。”闫小军说。

凭借这股子认真劲，百济神州先后获得了FDA授予的“快速通道”“突破性疗法认定”“优先审评”“加速批准”四项特殊审评通道，泽布替尼从研发到最后获得FDA批准，比别的公司快很多。

这其中一个重要因素是中国临床试验让FDA眼前一亮。作为百济神州在中国的临床试验中心，北京大学肿瘤医院和河南省肿瘤医院首次接受了美国FDA的现场全面核查并顺利通过。

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科主任朱军表示，2017年2月初中国二期临床试验项目启动，到9月底全国14个中心完成了86例患者的入组。“这个速度是非常惊人的，这86例入组的患者全部是使用其他药物治疗没有效果或耐药的患者，临床试验结果显示，泽布替尼的有效率超过80%，完全缓解率超过50%。”

随着临床试验的深入，朱军对泽布替尼的信心与日俱增，“疗效很明显，安全性也好。”

“FDA核查十分认真，通过汇报、调研材料、调查病人是否符合入组条件、药物情况后，得出的核查结论是零缺陷。这让他们非常惊讶，打破了他们对中国药物临床试验的固有看法。”宋永平说。

“泽布替尼这次获FDA批准，基于澳洲和中国的两个临床试验，尤其是中国二期临床数据。”百济神州总裁吴晓滨告诉记者，这让国际药企看到了“Made in China”的能力。

吴晓滨说，过去跨国公司把中国放到全球试验里，是为了能在中国加速审批，他相信一两年后，这些跨国药企会意识到，把中国放到全球试验中能极大加快全球获批速度。

当11月15日整个医药圈都为泽布替尼FDA获批而激动时，汪来显得十分冷静，他在朋友圈转发消息并写道：“中国制药走向了世界，中国临床走向了世界，这个事情是必然会发生的，只不过百济神州很幸运，我们做到了第一个。”

零的突破，仅仅是个开始。无论是泽布替尼适应症扩充，还是更多新药研发，更大的挑战还在前面。挑战就会带来机遇，汪来、王志伟、闫小军等人期待，能有更多的中国药企与他们一起，抓住机遇，迎接挑战。